Guia de Tecnologia de Pesquisa de Selagem do Sistema de Embalagem de Injeção Química

I. Visão geral
Um sistema de embalagem é a soma de todos os componentes da embalagem que contêm e protegem um produto farmacêutico, incluindo os componentes da embalagem que entram em contato direto com o medicamento e os componentes da embalagem secundária. Este guia técnico é aplicável principalmente ao sistema de embalagem de injeção química. O sistema de embalagem para injetáveis ​​deve ser capaz de manter a integridade do conteúdo do produto, evitando a invasão microbiana.

A integridade da embalagem, também conhecida como integridade do fechamento do recipiente, refere-se à capacidade do sistema de embalagem de impedir a perda de conteúdo, a invasão microbiana e a entrada de gases (oxigênio, ar, vapor de água etc.) que o medicamento continue a atender aos requisitos de segurança e qualidade.teste de integridade do pacote, ou teste de integridade de fechamento de contêiner, CCIT, é um teste de vazamento de embalagem (incluindo métodos de teste físico-químico ou microbiológico) que detecta qualquer ruptura ou costura, alguns dos quais podem determinar o tamanho e/ou localização do vazamento.

Este guia técnico é elaborado com referência às diretrizes e normas técnicas nacionais e internacionais relevantes, com foco na seleção e validação de métodos de inspeção de vedação para sistemas de embalagens injetáveis, com o objetivo de facilitar a pesquisa e avaliação de injetáveis ​​químicos nesta fase.
A redação deste guia técnico é baseada no conhecimento atual do assunto, e será revisada e aprimorada com o aprimoramento contínuo das regulamentações pertinentes e o aprimoramento dos requisitos técnicos da pesquisa de medicamentos.
II. Considerações gerais
Os principais tipos de vazamentos em sistemas de embalagem de injeção incluem: 1) intrusão microbiana; 2) fuga de drogas ou intrusão externa de líquido/sólido; e 3) alteração no conteúdo do volume do headspace, por exemplo, perda de gás inerte no headspace, interrupção do vácuo e/ou entrada externa de gás.
Os requisitos de qualidade de vedação do sistema de embalagem por injeção podem ser divididos em: 1) a necessidade de manter a esterilidade e o conteúdo dos componentes do produto, sem manter o volume do headspace; 2) a necessidade de manter a esterilidade, o conteúdo dos componentes do produto e o volume do headspace; 3) a exigência de manter a esterilidade da embalagem multidose, ou seja, após a abertura da embalagem, para evitar a invasão microbiana e o vazamento de medicamentos durante o uso. Pesquisas relacionadas à vedação do sistema de embalagem de injeção devem ser realizadas de acordo com as características do produto.
A selagem do sistema de embalagem injetável atende aos requisitos, o que geralmente significa que o sistema de embalagem passou ou pode passar no teste de desafio microbiano. Um sentido amplo significa que não há vazamentos que afetem a qualidade do medicamento. Com base em estudos científicos e avaliação de risco, os limites máximos de vazamento permitidos devem ser determinados levando em consideração a composição e montagem da embalagem, o conteúdo do produto e o ambiente ao qual o produto pode ser exposto durante seu ciclo de vida. Um sistema de embalagem é considerado bem vedado se seu vazamento não exceder seu limite máximo permitido (Limite máximo de vazamento permitido, MALL).

Selagem do sistema de embalagemA pesquisa começa no estágio de desenvolvimento do produto e continua durante todo o ciclo de vida do produto. (1) na fase inicial de desenvolvimento do produto deve ser a seleção de design do sistema de vedação de embalagens e controle de qualidade, incluindo fontes do sistema de componentes de embalagem, indicadores físicos, tamanho do componente, correspondência, etc; (2) desenvolvimento do processo do produto, preste atenção às etapas-chave do processo e parâmetros-chave do processo relacionados à vedação de pesquisa e controle; (3) o desenvolvimento e validação de métodos de inspeção de vedação, preste atenção à seleção e sensibilidade do método, o método precisa ser (4) a estabilidade do início e do final fora dos outros pontos no tempo pode ser usado teste de vedação do sistema de embalagem como um alternativa à inspeção asséptica; (5) o estabelecimento de medidas de inspeção e controle de vedação do sistema de embalagem na produção comercial, preste atenção à coleta e acumulação de dados de teste de vazamento e vedação, úteis para a detecção e prevenção de desvios operacionais que danificam a vedação da embalagem; (6) alterações pós-comercialização do medicamento podem afetar a vedação da embalagem (6) alterações pós-comercialização do medicamento podem afetar a vedação da embalagem, deve considerar a reavaliação e re-verificação da vedação do sistema de embalagem.

Ⅲ. a verificação de pesquisa de vedação do sistema de embalagem e gerenciamento do ciclo de vida
1, seleção de design do sistema de vedação de embalagens
A seleção do design da embalagem do produto deve ser baseada nos requisitos de qualidade do injetável (como a esterilidade do produto e a manutenção do headspace), levando em consideração o conteúdo do produto, processo de produção, requisitos de estabilidade, ambiente de armazenamento e distribuição, e o uso final do produto. Determine a forma da embalagem, selecione os componentes da embalagem e estabeleça padrões de controle rigorosos para indicadores físicos, dimensões e desvios dos componentes, requisitos correspondentes, etc.
2, desenvolvimento e validação do processo do produto
A fase de desenvolvimento do processo do produto precisa se concentrar nos principais fatores que afetam a vedação da embalagem, como etapas principais, condições do processo, linhas de produção e experiência histórica desse sistema de embalagem.
A vedação do sistema de embalagem de injeção deve ser validada. Para fornecer evidências da integridade da vedação sob as condições mais rigorosas, geralmente são produzidas amostras de validação para simular as piores condições do processo. As amostras de teste devem incluir amostras produzidas sob condições simuladas de processo de pior caso e também considerar o impacto do armazenamento do produto, transporte, uso, etc. na estanqueidade do sistema de embalagem. O objetivo do desenvolvimento da embalagem e posterior validação é garantir o uso de processos confiáveis, sob os parâmetros operacionais especificados, a produção contínua de qualidade confiável, embalagem para atender aos requisitos do produto.
3, a escolha de métodos de inspeção de vedação de embalagens
A inspeção de vedação da embalagem deve levar em consideração o tipo de embalagem, os requisitos de controle esperados, as características do próprio medicamento, o processo de produção e as diferentes etapas do ciclo de vida do medicamento, combinados com a sensibilidade e aplicabilidade do método de inspeção, com base no risco avaliação, a escolha de métodos apropriados de inspeção de vedação.
Os métodos de inspeção de vedação são divididos em duas categorias: métodos determinísticos e métodos probabilísticos.

A tabela a seguir lista os métodos comuns de inspeção de vedação para referência.

a Referência às diretrizes nacionais e internacionais relevantes fornecem os dados da taxa de vazamento de gás e o tamanho da abertura de vazamento correspondente, a correspondência é aproximadamente equivalente em teoria, em vez de absoluta. Os valores específicos variam de acordo com a embalagem do produto, instrumentos de teste, parâmetros do método de teste e preparação da amostra de teste.

Relação entre a taxa de vazamento de gás e o tamanho da abertura do vazamento

Métodos de inspeção de vedação preferencialmente podem detectar o limite máximo de vazamento permitido do método determinístico do produto, a sensibilidade do método, etc. para verificar. Se a sensibilidade do método não puder atingir o nível do limite máximo de vazamento permitido do produto ou o limite máximo de vazamento permitido do produto não for claro, recomenda-se que pelo menos dois métodos (um dos quais é recomendado para o desafio microbiano método) ser utilizado para o estudo de selabilidade, devendo ser realizado um estudo comparativo da sensibilidade dos dois métodos. O método de desafio microbiano precisa ser estabelecido com atenção ao tipo de microrganismo, concentração da solução bacteriana, tipo de meio e tempo de exposição.

4, validação do método de inspeção de vedação do pacote

Os métodos de inspeção de vedação requerem validação metodológica apropriada. Concentre-se no exame da sensibilidade do método, a sensibilidade refere-se ao método pode detectar com segurança a taxa mínima de vazamento ou o tamanho do vazamento, o objetivo é descobrir a relação entre a invasão microbiana ou outros riscos de vazamento e o tipo/tamanho do poro do vazamento e, assim, esclarecer a capacidade de detecção do método de detecção. A sensibilidade do método é confirmada por testes repetidos desafiadores de embalagens com e sem defeitos de vazamento.
A validação do método requer o estabelecimento de amostras de controle negativo e positivo. Os controles negativos são recipientes de embalagem sem poros de vazamento conhecidos, enquanto os controles positivos são recipientes de embalagem com poros de vazamento conhecidos criados por perfuração a laser, perfuração de microtúbulos/capilar, etc. Validação de métodos de detecção probabilística (como método de desafio microbiano, método de água colorida, etc.) , o uso de várias amostras de controle positivo com diferentes tamanhos de poros é particularmente importante para esclarecer a relação entre a probabilidade de detecção e o tamanho do poro de vazamento. Controles negativos e positivos podem ser montados de maneira típica do produto a ser testado usando componentes normalmente tratados pelo processo.
Os lotes e quantidades de amostras de embalagens usadas para validação são baseados principalmente na complexidade do produto embalado, nos requisitos de qualidade do produto e na experiência anterior do fabricante, e são desenvolvidos com base nos resultados da avaliação de risco.
5. Requisitos de vedação para estudos de estabilidade
As verificações de esterilidade são realizadas no início e no final do estudo de estabilidade para injetáveis, e as verificações de vedação do sistema de embalagem podem ser usadas em outros momentos. O método de inspeção de vedação utilizado deve ser validado metodologicamente.

6,Inspeção de vedaçãona fase de produção proposta
A fase de produção proposta de inspeção de vedação deve ser usada para verificar o método de teste.
Garantir a vedação dos sistemas de embalagem depende principalmente do bom design do produto (seleção da embalagem) e do controle do processo de produção do produto, em vez de depender apenas de testes de desempenho on-line ou inspeção final do produto, porque nem todos os defeitos de vedação do sistema de embalagem podem ser facilmente detectados.
Com base na avaliação de risco, bem como nos dados de vedação da embalagem acumulados durante as fases de desenvolvimento, validação e produção do produto, são realizadas verificações de vedação da produção comercial. Produtos selados por fusão (como ampolas de vidro ou plástico) devem ser testados para 100% de vedação, e a vedação de outros recipientes de embalagem deve ser amostrada de acordo com os procedimentos operacionais. Para produtos de alto risco, como embalagens soft pouch de grande capacidade, recomenda-se que uma certa quantidade de amostras seja adicionada à validação do processo de inspeção de selabilidade para confirmar a viabilidade dos materiais de embalagem e processos de produção propostos; o desenvolvimento científico de planos de amostragem na produção comercial para aumentar o número e a frequência das amostras; e as condições para inspeção de 100% de vedação.
7, alterações pós-comercialização no estudo do medicamento
Quando o design da embalagem, materiais de embalagem e/ou condições do processo de produção e outras alterações podem afetar o lacre da embalagem, o sistema de embalagem do produto deve ser considerado para reavaliação e revalidação do lacre.
4. Acessórios
Limite máximo de vazamento permitido
O limite máximo de vazamento permitido, MALL é a taxa de vazamento máxima permitida ou tamanho de vazamento do produto, ou seja, sob esta taxa de vazamento ou tamanho de vazamento, não há risco de vazamento afetar a segurança e a qualidade do produto, o que pode garantir que o produto atende aos requisitos de qualidade física, química e microbiológica correspondentes durante o prazo de validade e uso.

A determinação do limite máximo de vazamento permitido para um sistema de embalagem geralmente é baseada na ciência e no risco, e deve levar em consideração a composição e a montagem da embalagem, o conteúdo do produto e o ambiente ao qual o produto pode ser exposto durante seu ciclo de vida. Alguns estudos mostraram que embalagens rígidas com poros de aproximadamente {{0}},1 μm de diâmetro têm pouco risco de vazamento de líquido, enquanto poros de aproximadamente 0,3 μm de diâmetro apresentam risco de intrusão microbiana . Para embalagens rígidas que não requerem manutenção de headspace, pode ser utilizado um limite máximo de vazamento permitido de 6 × 10-6 mbar-L/s, correspondendo a poros com diâmetros entre 0,1 e 0,3 μm . A escolha desse limite de vazamento máximo permitido e conservador garante um risco menor de intrusão microbiana ou vazamento de líquido, e estudos adicionais de desafio de intrusão microbiana ou líquida para caracterizar o tamanho da vulnerabilidade podem não ser realizados.Mais pesquisas sobre tecnologia de produtos emInstrumentos de teste GBPI.

V. REFERÊNCIAS
1. Centro de Revisão de Medicamentos da Administração Estadual de Medicamentos. Requisitos Técnicos para Avaliação Consistente da Qualidade e Eficácia de Injetáveis ​​Químicos Genéricos (Nº 2, 2020)
2. Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos (revisada em 2010) (Despacho do Ministério da Saúde nº 79)
3. "Guia de BPF de Medicamentos para Medicamentos Estéreis" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Guia de Validação de Fabricação Farmacêutica, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Produtos estéreis para avaliação da integridade da embalagem.
6. USP<1207.1>Teste de integridade da embalagem na seleção e validação do método de teste do ciclo de vida do produto. 7.
7. USP<1207.2>Tecnologias de teste de vazamento de integridade do pacote. 8.
8. USP<1207.3>Tecnologias de teste de qualidade do selo do pacote. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Relatório Técnico nº 27. integridade da embalagem farmacêutica. 1998. 10.
FDA. Orientação para a Indústria: Sistema de Contêiner e Fechamento
Testes de integridade em vez de testes de esterilidade como um componente do protocolo de estabilidade para produtos estéreis.
FDA. Orientação para a Indústria: Testes de Integridade de Contêineres e Sistemas de Fechamento em vez de Testes de Esterilidade como Componente do Protocolo de Estabilidade para Produtos Estéreis. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Estímulos ao processo de revisão. Fórum de Farmacopeia. 2014, 40(5). 12.
FDA. Orientação para a Indústria - Sistemas de Fechamento de Contêineres para Embalagem de Medicamentos Humanos e Biológicos (Química, Fabricação e Documentação de Controles). 1999.